Cibler une enzyme pourrait traiter le cancer, le diabète et l'obésité
La découverte de l'acrobatie moléculaire d'une enzyme cellulaire clé pourrait conduire à de nouveaux traitements pour le cancer et les maladies métaboliques telles que l'obésité et le diabète.
L'enzyme cellulaire est appelée PI3KC2A, et bien que les scientifiques savaient qu'elle contrôlait de nombreuses fonctions cellulaires cruciales, ils restaient incertains des mécanismes structurels détaillés.
Une chose qu'ils savaient, c'est que l'enzyme contrôle ce qui se passe au niveau des membranes cellulaires lorsqu'elles reçoivent des signaux externes.
Ils savaient également qu'il contrôlait la façon dont les signaux affectent les processus vitaux à l'intérieur de la cellule.
Ces processus régulent, entre autres, la façon dont les cellules se développent, se divisent et se différencient.
Maintenant, un nouvel article qui figure dans le journal Cellule moléculaire décrit pour la première fois comment l'enzyme cellulaire passe d'un état inactif à l'intérieur de la cellule à un état actif dans la membrane cellulaire.
Les chercheurs du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) à Berlin, en Allemagne, ainsi que des collègues de l'Université de Genève en Suisse, étudient PI3KC2A depuis un certain temps.
Leur nouveau travail révèle des faits jusqu'alors inconnus sur un mécanisme cellulaire crucial appelé «absorption des récepteurs». Les perturbations des processus impliquant ce mécanisme sont impliquées dans des maladies telles que le cancer, le diabète et d'autres troubles métaboliques.
L'un des principaux auteurs de l'étude, le professeur Volker Haucke, du FMP, affirme que leurs résultats «peuvent fournir une cible directe pour les thérapies».
Les membranes cellulaires sont des systèmes dynamiques
Les membranes cellulaires font bien plus que maintenir ensemble le contenu des cellules. Si c'était tout ce qu'ils faisaient, ils ne seraient plus que des peaux inertes; mais un examen plus attentif révèle qu'il s'agit de systèmes dynamiques qui contrôlent étroitement le passage des produits chimiques dans et hors de la cellule.
La structure d'une membrane cellulaire a été décrite comme une «mer de lipides» contenant des amas flottants de protéines qui contrôlent la «perméabilité sélective» de la membrane.
Les lipides, qui sont des molécules de type gras, sont également actifs dans le processus de perméabilité. Ils fonctionnent comme des «commutateurs moléculaires» pour les cascades de signaux chimiques qui sont activés à l'intérieur des cellules. Beaucoup de ces cascades contrôlent des fonctions essentielles telles que la croissance, la division et la différenciation cellulaires.
Des enzymes telles que PI3KC2A ont un rôle à jouer dans la production des lipides qui agissent comme des commutateurs moléculaires. Par conséquent, trouver des moyens de les cibler pourrait conduire à des médicaments susceptibles d'intervenir dans ces processus.
La différenciation cellulaire, par exemple, est cruciale pour la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, ou angiogenèse, qui est une étape clé dans la croissance tumorale.
Absorption des récepteurs
Dans des travaux antérieurs, les scientifiques avaient déjà découvert beaucoup de choses sur la biologie structurale et cellulaire des processus impliquant PI3KC2A, y compris son rôle dans l'absorption des récepteurs.
Ils avaient établi, par exemple, que les ligands, ou signaux chimiques externes, provenant de l'extérieur de la cellule stimulent l'enzyme en se liant à des protéines de surface appelées récepteurs. Ces ligands comprennent l'insuline et des facteurs de croissance qui déclenchent des cascades de signalisation à l'intérieur des cellules.
Une fois activé, PI3KC2A permet un processus appelé endocytose dans lequel de petits sacs, ou vésicules, transportent les «récepteurs liés au ligand» à l'intérieur de la cellule.
Une fois à l'intérieur de la cellule, les récepteurs liés au ligand déclenchent les cascades de signalisation qui contrôlent les fonctions cellulaires cruciales.
La nouvelle étude est significative car elle révèle les changements détaillés que PI3KC2A subit à chaque étape de ce processus.
L’enzyme active «déploie ses bras»
Le professeur Haucke explique que l’une des choses qu’ils ont découvertes est que lorsque l’enzyme cellulaire, ou kinase, est inactive et se repose à l’intérieur de la cellule, elle semble «enroulée comme si elle avait enroulé ses« bras »autour d’elle-même.»
Lui et ses collègues ont également découvert que l'enzyme ne devient active que lorsque deux composants de la membrane cellulaire sont au même endroit en même temps.
"Lorsque cela se produit", dit-il, "la kinase déplie ses" bras "et chaque" bras "se lie à l'un des deux composants."
Quelques secondes plus tard, le processus démarre. L’enzyme commence à fabriquer de nombreuses molécules de signalisation lipidiques qui déclenchent ensuite «l’absorption de récepteurs de signalisation activés» à l’intérieur de la cellule. À leur tour, ils déclenchent les cascades qui régulent la croissance, la division et la différenciation cellulaires.
L'équipe prévoit désormais d'identifier des molécules candidates pour que les développeurs de médicaments puissent aller plus loin.
«Pour la première fois, nous maîtrisons un mécanisme qui pourrait éventuellement nous permettre de modifier l'activité de la lipide kinase PI3KC2A.»
Professeur Volker Haucke
