Un médicament existant pourrait-il stopper la maladie de Parkinson?
Les chercheurs ont découvert un mécanisme par lequel des grappes de protéines toxiques se développent dans le cerveau dans la maladie de Parkinson. Elle peut être traitée avec des médicaments approuvés pour une autre maladie.
Dans un article publié dans la revue Neurone, les scientifiques décrivent comment ils ont découvert que l'augmentation d'une substance grasse, ou lipide, appelée glucosylcéramide, provoque une accumulation d'amas toxiques de protéine alpha-synucléine à l'intérieur des cellules cérébrales productrices de dopamine.
L’équipe a également révélé que le traitement avec un inhibiteur de la glucosylcéramide synthase déjà approuvé - un médicament qui réduit la production de lipide - réduisait les grappes de protéines toxiques, qui sont une caractéristique de la maladie de Parkinson.
«Certaines entreprises», explique l'auteur principal de l'étude Joseph Mazzulli, professeur adjoint de neurologie à la Northwestern University Feinberg School of Medicine de Chicago, IL, «ont utilisé des inhibiteurs de synthase pour réduire la synthèse du lipide, et nous avons utilisé un composé similaire sur neurones dérivés de patients dans notre étude. »
«Nous avons pu montrer qu’il réduisait l’agrégation toxique de l’alpha-synucléine directement dans les neurones provenant de patients atteints de la maladie de Parkinson», ajoute-t-il.
La maladie de Parkinson résulte de la mort des cellules dopaminergiques
La maladie de Parkinson est une maladie évolutive qui résulte de la mort de cellules dans une région cérébrale connue sous le nom de substantia nigra. Les cellules produisent un messager chimique appelé dopamine qui est important pour la régulation du mouvement.
Les principaux symptômes de la maladie de Parkinson sont les tremblements, la lenteur des mouvements et la raideur, ainsi qu’une diminution de l’équilibre et de la coordination. Les autres symptômes comprennent les changements émotionnels, les troubles du sommeil, la dépression, la difficulté à parler, les problèmes de déglutition et de mastication et la constipation.
La maladie de Parkinson frappe principalement après l’âge de 60 ans, bien qu’un petit nombre de cas soient diagnostiqués chez les personnes de moins de 50 ans. À mesure que les symptômes s’aggravent, il devient de plus en plus difficile de faire face aux tâches quotidiennes et de mener une vie indépendante.
Il y a plus de 10 millions de personnes atteintes de la maladie de Parkinson dans le monde, dont environ 1 million aux États-Unis - où environ 60 000 cas sont diagnostiqués chaque année - seulement.
Bien qu’il n’existe pas encore de remède contre la maladie de Parkinson, il existe des médicaments et d’autres traitements qui soulagent les symptômes de nombreux patients.
Mutations GBA1 et maladie de Parkinson
Dans le document d'étude, le professeur Mazzulli et son équipe expliquent qu'un facteur de risque important pour le développement de grappes d'alpha-synucléine toxiques dans la maladie de Parkinson est la mutation du gène de la glucocérébrosidase (GBA1).
Le gène produit une protéine importante pour le bon fonctionnement des lysosomes, qui sont des compartiments à l'intérieur des cellules qui décomposent et éliminent le glucosylcéramide et d'autres lipides.
Ceux qui ont une copie mutée de GBA1 ont des taux de glucosylcéramide supérieurs à la normale et ont un risque plus élevé de développer la maladie de Parkinson.
Avoir deux copies mutées du gène - une de chaque parent - peut conduire à la maladie de Gaucher, qui est une maladie rare dans laquelle les lysosomes échouent et les composés gras s'accumulent dans le corps.
Cependant, bien que l'on sache que les mutations GBA1 sont liées - peut-être par la perturbation de la clairance du glucosylcéramide - au développement de grappes d'alpha-synucléine toxiques, ce qui n'a pas été clair, jusqu'à la nouvelle étude, est le mécanisme derrière cela.
GBA1 muté peut ne pas être nécessaire
Pour enquêter, les scientifiques ont testé les effets d'un médicament qui augmente les niveaux de glucosylcéramide dans les neurones producteurs de dopamine cultivés à partir de cellules souches provenant de patients. Les cellules n'avaient pas de formes mutées du gène GBA1.
Ils ont découvert que même sans le gène muté, il y avait une accumulation significative d'amas d'alpha-synucléine toxiques dans les neurones.
Le professeur Mazzulli suggère que cela indique que la conversion de l'alpha-synucléine normale en sa forme toxique ne dépendait pas nécessairement de «la présence de la protéine GBA1 mutée, mais surtout de la diminution de l'activité et de l'accumulation du glucosylcéramide».
Alpha-synucléine complexe et amas toxiques
En étudiant de plus près la conversion de l'alpha-synucléine de sa forme normale à sa forme toxique, l'équipe a découvert que ce n'était pas seulement la simple forme d'alpha-synucléine - comme on le pensait auparavant - qui se transformait en un amas toxique.
Au lieu de cela, le glucosylcéramide convertissait directement la forme complexe de l'alpha-synucléine en amas toxiques. «Nous avons été surpris de constater que l'agrégation toxique s'est produite par conversion directe du grand complexe alpha-synucléine», explique le professeur Mazzulli.
«Nous pensions», poursuit-il, «[que] le complexe devrait d’abord être démonté avant de former des agrégats toxiques, mais ce n’est pas ce que nos données indiquent.»
Il dit que les médicaments conçus pour le traitement de la maladie de Gaucher pourraient être un moyen de cibler ce mécanisme.
Ces résultats offrent également un moyen de mesurer les performances des médicaments dans les essais. Alors que l’objectif du traitement de la maladie de Parkinson est de réduire les grappes d’alpha-synucléine, la mesure des niveaux de protéine toxique chez les patients vivants n’est pas simple.
«Il est beaucoup plus facile de mesurer les effets des agents thérapeutiques qui modifient le glucosylcéramide chez les patients, car le lipide peut être directement mesuré à partir de liquides facilement accessibles, tels que le sang ou le liquide céphalo-rachidien.»
Prof. Joseph Mazzulli
